Քլորամբուցիլ

Քլորամբուցիլ
Քիմիական բանաձև	C₁₄H₁₉Cl₂NO₂
Մոլային զանգված	5,0E−25 կիլոգրամ գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար	305-03-3
PubChem	2708
EINECS համար	206-162-0
SMILES	C1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl
ЕС	206-162-0
ChEBI	2607
	Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Քլորամբուցիլ, վաճառքային անունը Լեյկերան, քիմիոթերապևտիկ դեղ, որն օգտագործվում է քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի, Հոջկինի լիմֆոմայի և ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի ժամանակ^[2]։ Այն ՔԼԼ-ի բուժման նախընտրելի միջոց է^[3]։ Կիրառվում է բերանացի^[3]։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից է ոսկրածուծի ընկճումը^[3]։ Այլ, ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից է քաղցկեղի, անպտղության և ալերգիկ ռեակցիաների երկարատև բարձր ռիսկը^[3]։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին^[3]։ Քլորամբուցիլը պատկանում է ալկիլացնող միջոցների ընտանիքին^[3]։ Այն իր ազդեցությամբ պաշարում է ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի ձևավորումը^[3]։

Քլորամբուցիլը բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է 1957թ-ին ԱՄՆ-ում^[3]։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և ամենաանվտանգ դեղերը^[4]։ Զարգացող երկրներում դեղի արժեքը կազմում է ամսական մոտ 111․87 ԱՄՆ $։ Միացյալ թագավորությունում NHS-ի համար այն արժե ամսական մոտ 145․84 ֆունտ^[5]։ Այն ստացվել է ազոտային իպրիտի ածանցյալներից^[3]։

Բժշկական ցուցումներ

Քլորամբուցիլը կիրառվում է հիմնականում քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի ժամանակ, քանի որ այն շատ լավ է տարվում հիվանդների կողմից։ Չնայած այս հանգամանքին, քլորամբուցիլը լայնորեն փոխարինվել է ֆլուդարաբինով, որպես երիտասարդ հիվանդների համար առաջին ընտրության դեղ^[6]։ Այն կարող է կիրառվել նաև ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի որոշ տեսակների, Վալդենստրոմի մակրոգլոբուլինեմիայի, իրական պոլիցիտեմիայի, տրոֆոբլաստիկ ուռուցքների և ձվարանի կարցինոմայի բուժման համար։ Այս ամենից զատ, այն կարող է կիրառվել որպես իմունաճնշիչ դեղ աուտոիմուն և բորբոքային հիվանդությունների տարբեր տեսակների, ինչպես օրինակ՝ նեֆրոտիկ համախտանիշի ժամանակ,

Կողմնակի երևույթներ

Քլորամբուցիլի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթը ոսկրածուծի ընկճումն է (սակավարյունություն, նեյտրոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա)։ Այս կողմնակի երևույթը հիմնականում դարձելի է։ ԻՆչպես այլ ալկիլացնող միջոցները, քլորամբուցիլը նույնպես կապվում է քաղցկեղի այլ տեսակների առաջացման հետ։

Ավելի հազվադեպ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են․

Ստամոքսաղիքային խնդիրներ (սրտխառնոց, փսխում, լուծ, բերանի խոցոտումներ)
ԿՆՀ - ցնցումներ, դող, մկանային թրթռում, խառնաշփոթ, ատաքսիա, պատրանքներ և նյարդային գրգռվածություն
Մաշկային ռեակցիաներ
Հեպատոտոքսիկություն
Անպտղություն
Մազաթափություն

Դեղաբանություն

Ազդեցության մեխանիզմ

Քլորամբուցիլը իր հակաքաղցկեղային ազդեցությունները թողնում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկումը խանգարելու և ԴՆԹ-ն վնասելու միջոցով։ ԴՆԹ-ի վնասումը կանգնեցնում է բջջային ցիկլը և խթանում ապոպտոզը՝ ցիտոպլազմային p53-ի կուտակման և, հետագա Bcl-2-ասոցացված X սպիտակուցի՝ ապոպտոզի թողարկչի ակտիվացման հաշվին^[7]^[8]^[9]։

Քլորամբուցիլը ալկիլացնում և խաչաձև փոխազդում է ԴՆԹ-ի հետ բջջի բաժանման բոլոր փուլերի ընթացքում՝ վնասելով ԴՆԹ-ն 3 տարբեր եղանակներով կապվելով ԴՆԹ-ի երկպարույրի հետ կովալենտ կապով^[10]^[11]^[12]։

Ալկիլ խմբերի կապումը ԴՆԹ-ի հիմքերին, ինչը բերում է ԴՆԹ-ի հատվածավորման ռեպարատիվ ֆերմենտների կողմից, որոնք փորձում են վերականգնել ալկիլացված խմբերը, կանխելով ախտահարված ԴՆԹ-ի սինթեզը և ՌՆԹ-ի տրանսկրիպցիան։
ԴՆԹ-ի վնասում խաչաձև փոխազդեցություններով, որը կանխում է ԴՆԹ-ի բաժանումը սինթեզի կամ տրասնկրիպցիայի համար։
Նուկլեոտիդային զույգերի սխալների առաջացում, որը բերում է մուտացիաների

Մեխանիզմները, որոնք ընկած են քլորամբուցիլի՝ ուռուցքային բջիջների քայքայման մեխանիզմի հիմքում, հիմնականում անհայտ են։

Կենսամատչելիության սահմանափակում

Վերջին հետազոտություններից մեկի համաձայն, քլորամբուցիլը նյութափոխանակվում է մարդու գլուտաթիոն տրանսֆերազա Pi (GST P1-1) ֆերմենտով, որը հաճախ գերէքպրեսված է քաղցկեղային հյուսվածքում^[13]։

Սա կարևոր է քլորամբուցիլի համար, որպես էլեկտրոֆիլ նյութ․ այն գլուտաթիոնի հետ փոխազդեցությունից հետո վերածվում է քիչ ակտիվ ձևի, վերածելով դեղն ավելի քիչ տոքսիկ ձևի։

Վերը ներկայացված է քլորամբուցիլի փոխազդեցությունը գլուտաթիոնի հետ, որը կատալիզվում է hGSTA 1-1 ֆերմենտով, բերելով քլորամբուցիլի մոնոգլուտաթիոնիլ ածանցյալի առաջացման։

Քիմիա

Քլորամբուցիլը սպիտակից մինչև գունատ մարմնագույն երանգների բյուրեղ է կամ հատիկավոր փոշի թույլ հոտով։ Մինչև քայքայվելը եռացնելու դեպքում, անջատվում են շատ տոքսիկ ջրածնի քլորիդի և ազոտի օքսիդների գոլորշիներ^[14]։

Պատմություն

Ազոտային իպրիտի ածանցյալները, որոնք առաջին անգամ կիրառվել են Առաջին համաշխարհային պատերազմի ժամանակ և առաջացել են ծծմբային իպրիտ գազի դերիվատիզացիայից, նվազեցնում են արյան սպիտակ բջիջների քանակը^[15]։ Քանի որ ծծմբային իպրիտը շատ թունավոր գազ է մարդկանց համար, Գիլմանը տեսականորեն փորձեց նվազեցնել դեղի էլեկտրոֆիլությունը, դարձնելով այն շատ ակտիվ մոլեկուլ, որը փոխազդում է էլեկտրոններով հարուստ խմբերի հետ։ Վերջում, նա ստեղծեց նվազ էլեկտրոֆիլ ածանցյալներ՝ փոխարինելով ծծումբը ազոտով^[16]։

Որպես մարդկանց կողմից ընդունելի թերապևտիկ ինդեքս, ազոտային իպրիտի ածանցյալները առաջին անգամ կլինիկայում կիրառվել են 1946թ․։ Առաջինը անջատեցին ալիֆատիկ իպրիտները, ինչպես օրինակ՝ մեքլորէթամին հիդրոքլորիդը (մուստինի հիդրոքլորիդ), որը մինչ այժմ էլ կիրառվում է կլինիկայում։

1950-ականներին արոմատիկ իպրիտներից քլորամբուցիլը ներկայացվեց, որպես նվազ տոքսիկ ալկիլացնող միջոց, ի համեմատ ալիֆատիկ ազոտային իպրիտների, հաստատելով վերջինիս նվազ էլեկտրոֆիլությունը և ԴՆԹ-ի հետ ավելի դանդաղ փոխազդեցությունը։ Որպես լրացում, այս դեղի բերանացի կիրառումը զգալի առավելություն է։

Քլորամբուցիլը առաջին անգամ սինթեզվել է Էվերետտի կողմից^[7]։

Ծանոթագրություններ

↑ ^1,0 ^1,1 chlorambucil
↑ «Chlorambucil». National Cancer Institute. 2014 թ․ սեպտեմբերի 17. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 19-ին.
↑ ^3,0 ^3,1 ^3,2 ^3,3 ^3,4 ^3,5 ^3,6 ^3,7 ^3,8 «Chlorambucil». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. 2015 թ․ ապրիլ. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
↑ British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 580. ISBN 9780857111562.
↑ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA (2000). «Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia». N Engl J Med. 343 (24): 1750–7. doi:10.1056/NEJM200012143432402. PMID 11114313.
↑ ^7,0 ^7,1 «Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList». RxList. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.
↑ «chlorambucil – CancerConnect News». CancerConnect News (ամերիկյան անգլերեն). Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.
↑ «Leukeran» (PDF). Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին.
↑ «Chlorambucil». Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 3-ին. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (օգնություն)
↑ Di Antonio, Marco; McLuckie, Keith I. E.; Balasubramanian, Shankar (2014). «Chlorambucil». Journal of the American Chemical Society. 136 (16): 5860–5863. doi:10.1021/ja5014344. PMC 4132976. PMID 24697838.
↑ «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.
↑ Parker, Lorien J.; Ciccone, Sarah; Italiano, Louis C.; Primavera, Alessandra; Oakley, Aaron J.; Morton, Craig J.; Hancock, Nancy C.; Bello, Mario Lo; Parker, Michael W. (2008 թ․ հունիսի 27). «The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants». Journal of Molecular Biology. 380 (1): 131–144. doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066. hdl:2108/101037. ISSN 1089-8638. PMID 18511072.
↑ «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.
↑ «Archived copy». Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ հունիսի 23-ին. Վերցված է 2016 թ․ նոյեմբերի 24-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
↑ Gilman, A.G.; Rall, T.W.; Nies, A.S.; Taylor, P. (1990). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Pergamon.

Արտաքին հղումներ

Լեյկերան (Արտադրողի կայք)
ՄեդլայնՊլյուսի դեղի տեղեկատվություն

Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Քլորամբուցիլ» հոդվածին։

[_cea03bf0afeb58d7-1] 1,0 ^1,1 chlorambucil

[2] «Chlorambucil». National Cancer Institute. 2014 թ․ սեպտեմբերի 17. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 19-ին.

[AHFS2016-3] 3,0 ^3,1 ^3,2 ^3,3 ^3,4 ^3,5 ^3,6 ^3,7 ^3,8 «Chlorambucil». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.

[WHO19th-4] «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. 2015 թ․ ապրիլ. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.

[BNF69-5] British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 580. ISBN 9780857111562.

[6] Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA (2000). «Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia». N Engl J Med. 343 (24): 1750–7. doi:10.1056/NEJM200012143432402. PMID 11114313.

[:0-7] 7,0 ^7,1 «Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList». RxList. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.

[8] «chlorambucil – CancerConnect News». CancerConnect News (ամերիկյան անգլերեն). Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.

[9] «Leukeran» (PDF). Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին.

[10] «Chlorambucil». Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 3-ին. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (օգնություն)

[11] Di Antonio, Marco; McLuckie, Keith I. E.; Balasubramanian, Shankar (2014). «Chlorambucil». Journal of the American Chemical Society. 136 (16): 5860–5863. doi:10.1021/ja5014344. PMC 4132976. PMID 24697838.

[12] «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.

[13] Parker, Lorien J.; Ciccone, Sarah; Italiano, Louis C.; Primavera, Alessandra; Oakley, Aaron J.; Morton, Craig J.; Hancock, Nancy C.; Bello, Mario Lo; Parker, Michael W. (2008 թ․ հունիսի 27). «The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants». Journal of Molecular Biology. 380 (1): 131–144. doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066. hdl:2108/101037. ISSN 1089-8638. PMID 18511072.

[14] «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.

[15] «Archived copy». Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ հունիսի 23-ին. Վերցված է 2016 թ․ նոյեմբերի 24-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)

[16] Gilman, A.G.; Rall, T.W.; Nies, A.S.; Taylor, P. (1990). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Pergamon.

[2]

[3]

[1]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]