Վիքիպեդիա

Դոքսոռուբիցին

քիմիական միացություն

Դոքսոռուբիցին, առևտրային անվանումն է Ադրիամիցին, քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոց է՝ կիրառվող քաղցկեղի բուժման նպատակով[2]։ Վերջինս ներառում է՝ կրծքագեղձի քաղցկեղ, միզապարկի քաղցկեղ, Կապոշիի սարկոմա, լիմֆոմա, և սուր լիմֆոցիտար լեյկեմիա[2]։ Հաճախ օգտագործվում է այլ քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոցների հետ զուգակցված[2]։ Դոքսոռուբիցինի օրգանիզմ ներմուծման ուղին ներերակայինն է[2]։

Դոքսոռուբիցին
Դոքսոռուբիցին
Изображение химической структуры
ՏեսակՔիմիոթերապևտիկ դեղամիջոց
ՀոմանիշներԱդրիամիցին, Դոքսիլ, Մայոսեթ, Ցելիքս
Կիրառումկրծքագեղձի քաղցկեղ, միզապարկի քաղցկեղ, Կապոշիի սարկոմա, սուր լիմֆոցիտար լեյկեմիա, լիմֆոմա
Գործածության եղանակներերակային, ներմիզապարկային
Ազդեցության մեխանիզմԴՆԹ ինտերկալացիա
Կենսաբանական թիրախքաղցկեղային բջիջներ
Քիմիական դասակարգումԱնտրացիկլիններ
Զանգված9,0E−25 կիլոգրամ[1]
Քիմիական բանաձևC₂₇H₂₉NO₁₁[1]

Հաճախ հանդիպող անբարենպաստ ազդեցություններն են՝ մազաթափություն, ոսկրածուծում արյունաստեղծման ճնշում, փսխում, ցանավորում և բերանի խոռոչի բորբոքային հիվանդություններ[2] :Այլ առավել վտանգավոր անբարենպաստ ազդեցություններից են՝ գերզգայունության ռեակցիաներն, ինչպիսիք են՝ անաֆիլաքսիա, սրտամկանի վնասում, ներարկման հատվածում՝ հյուսվածքների վնասում, ռադիացիոն այրվածք, և բուժում ասոցացված լեյկեմիա[2]։ Հաճախ հանդիպում է նաև, մի քանի օր տևողությամբ, մեզի գունավորման փոփոխություն՝ կարմիր երանգով[2]։ Դոքսոռուբիցինը պատկանում է անտրացիկլինների և հակաուռուցքային հակաբիոտիկների դեղախմբերի շարքերին[2] : Նրա ազդեցությունը մասամբ իրագործվում է շնորհիվ ԴՆԹ ֆունցիաների հետ ինտերֆերենցիայի[3]։

Դոքսոռուբիցինի բժշկական նպատակներով կիրառությունը՝ ԱՄՆում, հաստատվել է 1974 թվականին[2]:Այն Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության հիմնական դեղամիջոցների ցանկում է ՝ որպես առավել անվտանգ և արդյունավետ դեղ[4]։ Վաճառքի գինը զարգացող երկրներում կազմում է մոտավոր ԱՄՆ $3.88–32.79 դոլլարի սահմաններում՝ ամեն 50 միլիգրամի հաշվարկով[5]։ Մեծ Բրիտանիայում այդ արժեքը նշանակում է Ազգային Առողջության Ծառայությունը (National Health Service, NHS )` մոտավորապես £100.12[6][7] : Գոյություն ունեն պեգիլացված և լիպոսոմային տեսակներ, որոնք համեմատաբար ավելի դժվարամատչելի են[7]։ Դոքսառուբիցինն ի սկզբանե անջատվել է Streptomyces peucetius բակտերիաների շտամներից[8]։

Բժշկական կիրառություն

խմբագրել

Դոքսոռուբիցինը հիմնականում օգտագործվում է լեյկեմիաների և Հոջկինի լիմֆոմայի բուժման մեջ, ինչպես նաև միզապարկի, կրծքագեղձի, ստամոքսի, թոքի քաղցկեղի, փափուկ հյուսվածքների սարկոմայի, բազմակի միելոմայի և այլ ուռուցքային հիվանդությունների[9][10]։ Առավելապես կիրառվող դոքսոռուբիցին ներառող բուժման սխեմաներն են. ԱՑ`ադրիամիցին, ցիկլոֆոսֆամիդ, ՏԱՑ՝ տաքսոտեր, ԱՑ, ԱԲՎԴ՝ ադրիամիցին, բլեոմիցին, վինբլաստին, դակարբազին, ՑՀՎՊ՝ ցիկլոֆոսֆամիդ, հիդրօքսիդաունոռուբիցին, վինկրիստին, պրեդնիզոլոն և ՖԱՑ՝ 5-ֆտորուրացիլ, ադրիամիցին, ցիկլոֆոսֆամիդ[9]։

Դոքսիլը (տես ներքևում) առաջնայնորեն կիրառվում է ձվարանի քաղցկեղով տառապող այն անձանց բուժման նպատակով, ովքեր պլատինիում հիմնված քիմիաթերապիա են ստացել, և նկատվել է հիվանդության առաջխաղացում կամ ախտադարձ, ինչպես նաև ՁԻԱՀ-ից առաջացած Կապոշիի սարկոմայի բուժման նպատակով[11]։

Լիպոսոմալ ֆորմա

խմբագրել

Դոքսոռուբիցինի պեգիլացված՝ լիպոսոմ-ներպատիճավորված, ֆորման է, Դոքսիլ առևտրային անվանումով։ Այն ստեղծվել է Կապոշիի սարկոմայի բուժման նպատակով․ ՁԻԱՀ ասոցացված քաղցկեղ, որն արտահայտվում է ենթամաշկային նորագոյացությունների, բերանի խոռոչի, քթի և կոկորդի լորձաթաղանթներում կամ այլ օրգաններում ուռուցքային աճի։ Պոլիէթիլեն գլիկոլով թաղանթապատումն ապահովում է դոքսոռուբիցինի առավելագույն կոնցենտրացիա մաշկում։ Այնուամենայնիվ վերջինս ունի կողմնակի ազդեցություն՝ ափ-ներբանային էրիթրոդիզէսթեզիա, առավել հայտնի որպես՝ ձեռք-ոտք համախտանիշ (hand-foot syndrome )։ Դոքոռուբիցինի այս տեսակի օրգանիզմ ներմուծումից հետո դեղի փոքր քանակներ կարող են դուրս գալ ոտքերի ներբանների և ձեռքերի ափերի մազանոթներից։ Այս արտահոսքի հետևանք է դառնում մաշկի կարմրություն, փխրունություն և շերտազատում, որն առաջացնում է հիվանդի անհարմարություն և հաճախ նաև գանգատներ ցավից։ Կլինիկական հետազոտությամբ՝ ամեն 4 շաբաթ 50 mg/m2 դոզավորման պայմաններում դեպքերի 50 տոկոսում զարգացել է ձեռք-ոտք սինդրոմը։ Տվյալ կողմնակի ազդեցության զարգացման այսպիսի հաճախականությունը սահմանափակում է դեղաձևի օրգանիզմ ներմուծվող դեղաչափը՝ համեմատած հասարակ դոքսոռուբիցինի, միևնույն բուժման սխեմաներում, այդպիսով սահմանափակելով նաև պոտենցիալ փոխարինումը։ Հասարակ դոքսոռուբիցինի փոխարումը ներպատիճավորված լիզոսոմալ Դոքսիլով ցանկալի է, քանի որ վերջինիս կարդիոտոքսիկությունն ավելի ցածր է։ Այս դեղաձևը նաև հաստատված է Սննդի և Դեղորայքի Հսկողության (Food and Drug Administration, FDA) կողմից՝ բազմակի միելոմայի և ձվարանի քաղցկեղի բուժման մեջ[12][13]։

Ոչ պեգիլացված լիպոսոմալ դոքսոռուբիցինը՝ Մայոսեթ անվամբ, հաստատված է Եվրոպայում և Կանադայում կրծքագեղձի մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման մեջ՝ ցիկլոֆոսֆամիդի հետ զուգակցված, բայց չի հաստատվել ԱՄՆ ՍԴՀ կողմից։ Դոքսիլի համեմատ, Մայոսեթի լիպոսոմը չի պարունակում պոլիէթիլեն գլիկոլային թաղանթ, այդ պատճառով չի տալիս ձեռք-ոտք սինդրոմի նման հաճախականություն։ Այս կողմնակի ազդեցության մինիմալիզացիան տալիս է հնարավորություն փոխարինելու մեկը-մեկի հարաբերությամբ դոքսոռուբիցինը Մայոսեթով՝ համապատասխան բուժման սխեմայում, այդպիսով ապահովելով անվտանգությունն առանց արդյունավետության կորստի։ Ինչպես Դոքսիլի դեպքում, դոքսոռուբիցինի լիզոսոմալ ներպատիճավորումը իջեցնում է կարդիոտոքսիկությունը։ Տեսականորեն, լիպոսոմալ ինկապսուլյացիայի շնորհիվ՝ իջեցնելով դոքսոռուբիցինի կարդիոտոքսիկությունը, այն կարելի է համակցել այլ կարդիոտոքսիկ քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոցների հետ, ինչպիսին է՝ տրաստուզումաբը։ ՍԴՀ նախազգուշացումն է՝ տրաստուզումաբը չի կարող օգտագործվել դոքսոռուբիցինի հետ միաժամանակյա համակցմամբ, և միայն հաջորդական համակցումն է հնարավոր։ Կլինիկական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ տրանստուզումաբի և դոքսոռուբիցինի միաժամանակյա համակցության նկատմամբ ուռուցքն ունի բարձր զգայունություն, բայց այս համակցման հետևանք է անցանկալի կարդիոտոքսիկությունը՝ ներառող կանգային սրտային անբավարարության զարգացման ռիսկ։ Հրապարակված II էտապի հետազոտության համաձայն Մայոսեթը, տրաստուզումաբը և պակլիտակսելը կարող են անվտանգ օգտագործվել միաժամանակյա համակցմամբ՝ առանց սրտային վնասման ռիսկի (որոշվում է ձախ փորոքի արտամղման ֆրակցիայի՝ ՁՓԱՖ, իջեցմամբ) և կարելի է հասնել ուռուցքի բարձր զգայունության բուժման նկատմամբ։ Այսպիսով, ՍԴՀ III էտապի հետազոտման և դեղաձևի հաստատման համար առկա են բավարար հիմքեր[13]։

Կողմնակի ազդեցություններ

խմբագրել

Կարդիոտոքսիկություն

խմբագրել

Ամենավտանգավոր կողմնակի ազդեցությունը դիլատացիոն կարդիոմիոպաթիան է, որը բերում է կանգային սրտային անբավարարության զարգացման։ Կարդիոմիոպաթիայի զարգացման հաճախականությունը կախված է կումուլյացիոն դեղաչափից և կազմում է 4%՝ դոքսոռուբիցինի 500–550 mg/m2 դեղաչափի դեպքում, 18%՝ 551–600 mg/m2-ի, 36%՝ 600 mg/m2 դեղաչափի և նրա գերազանցման դեպքում[14]։ Ենթադրվում է, որ դոքսոռուբիցինի այս կողմնակի ազդեցության զարգացման մեխանիզմները մի քանիսն ե . օքսիդատիվ սթրես, կծկողական սպիտակուցների սինթեզն ապահովող գեների ճնշում և p53 միջնորդավորված ապոպտոզ[14]։

Դոքսոռուբիցին ինդուկցված կարդիոմիոպաթիան հիմնականում արտահայտվում է դիլատացիոն կարդիոմիոպաթիայով. որը ենթադրում է սրտի բոլոր չորս խոռոչների լայնացում[15]։ Վերջինս բերում է սրտի սիստոլիկ և դիաստոլիկ դիսֆունկցիայի[15] : Անխուսափելի է դառնում սրտային անբավարարությունը, որն էլ 50% մահացության պատճառն է[15] : Սկսած 2010 թվականից չկա արդյունավետ բուժում՝ դեղորայքի կողմնակի ազդեցության հետևանքով զարգացած կարդիոմիոպաթիայի համար[15]։ Որոշակի դեպքերում կարող է օգտագործվել դեքսրազոքսանը` դոքսոռուբիցինի կարդիոտոքսիկությունն իջեցնելու համար[16]։

Այլ

խմբագրել

Հաջորդ տարածված և պոտենցիալ մահաբեր բարդությունն է տիֆլիտը՝ աղիքի սուր, կյանքին սպառնացող բորբոքում[17]։ Բացի այդ, որոշ անձանց շրջանում զարգանում է ափ-ներբանային էրիթրոդիզէսթեզիա՝ բնութագրվող որպես ափերի և ներբանների մաշկի ցանավորում, այտուց, ցավ և էրիթրեմա[11]։ Կապված այս կողմնակի ազդեցությունների և իր գունավորման հետ՝ դոքսոռուբիցինը ստացել է «կարմիր սատանա»[18][19] կամ «կարմիր մահ»[20] անունները։

Քիմիաթերապիան բերում է հեպատիտ B-ի վերաակտիվացման, և դոքսոռուբիցին ներառող սխեմաները նույնպես բացառություն չեն[21][22]։

Դոքսոռուբիցինը և որոշ այլ քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոցներ (ներառյալ ցիկլոֆոսֆամիդը) դիսպիգմենտացիայի պատճառ են։ Այլ դեղախմբերից նման կողմնակի ազդեցություն առաջացնում են հակամալարիային դեղերը, ամիոդարոնը, ծանր մետաղները (բայց ոչ երկաթը), տետրացիկլինները և հակափսիխոտիկները[23]։

Կենսասինթեզ

խմբագրել

Դոքսոռուբիցինը(ԴՔՌ) դաունոռուբիցինի 14-հիդրօքսիլացված ածանցյալն է. դաունոռուբիցինը ԴՔՌ կենսասինթետիկ ուղու անմիջական նախորդն է։ Դաունոռուբիցինը բնական միացություն է, քանի որ այն սինթեզվում է Ստրեպտոմիցեսի մի շարք, տարբեր վայրի շտամներում։ Համեմատության համար՝ միայն մեկ ոչ վայրի շտամ է հայտնաբերվել՝ Streptomyces peucetius -ի ենթատեսակ cesius ATCC 27952 -ը, որն ունակ է արտադրելու առավել լայնորեն կիրառվող ԴՔՌ-ն[24]։ Այս շտամը ստեղծել է Արկամոնը 1969 թվականին, դաունոռուբիցին արտադրող շտամի մուտացնելու միջոցով, որը չէր արտադրում դոքսոռուբիցին՝ ամեն դեպքում ոչ բավարար քանակներով այն անջատելու համար[25] :Հաջորդիվ, Հաթչինսոնի խումբը ցույց է տվել, որ արտաքին միջավայրի հատուկ պայմաններում կամ գենետիկ մոդիֆիկացիաների ներմուծման ճանապարհով, այլ Ստրեպտոմիցեսի շտամները նույնպես ունակ են սինթեզելու դոքսոռուբիցին[26]։ Նրա խումբը նաև կլոնավորել է ԴՔՌ սինթեզի համար պատասխանատու գեներ, որոնցից ոչ բոլորն են ամբողջապես հետազոտվել։ 1996 թվականին Սթրոլի խումբը հայտնաբերեց, անջատեց և բնութագրեց դոքս Ա գենը, որն էլ կոդավորում է էնզիմը ՝ դաունոռուբիցինի ԴՔՌ-ի վերածող[27]։ Արդեն 1999-ին նրանք ստացան ռեկոմբինանտ դոքս Ա գենը. այն ցիտոքրոմ P450 օքսիդազ է, և կատալիզում է դոքսոռուբիցինի սինթեզի բամաթիվ էտապներ, այդ թվում՝ էտապներ դաունոռուբիցինի սինթեզի համար[28]։ Վերջինս անչափ կարևոր է, քանի որ պարզ է դառնում, որ դաունոռուբիցին սինթեզող շտամները կրում են բոլոր անհրաժեշտ գեները ԴՔՌ սինթեզի համար, որը թերապևտիկ առավել մեծ արժեք ունի։ Հաթչինսոնի խումբը շարունակել է ԴՔՌ սինթեզի մեթոդների կատարելագործումը, սկսած կոմերցիոն արտադրությունում կիրառվող ֆերմենտատիվ պրոցեսներից, չսահմանափակվելով դոքս Ա գենը կոդավորող պլազմիդների ներմուծումով, և ներմուծելով այլ մուտացիաներ, որոնք արգելակում են ֆերմենտները՝ ԴՔՌ-ի ելանյութերը շունտավորող այլ ոչ պետքական միացությունների, ինչպիսին է, օրինակ՝ բաումիցինանման գլիկոզիդները[24]։ Որոշ եռակի մուտանտներ, որոնք գերէքսպրեսում էին դոքս Ա գենը, կրկնապատկում էին ԴՔՌ դուրս բերումը։ Վերջինս ուներ ավելին քանի ուղղակի գիտական հետաքրքրությունը, քանի որ սույն ժամանակահատվածում ԴՔՌ-ն արժեր $1.37 միլիոն դոլլար մեկ կիլոգրամի հաշվարկով, իսկ 1999 թվականի ներկա արտադրությունը կազմում էր 225 կիլոգրամ՝ մեկ տարվա ընթացքում[29]։ Առավել արդյունավետ արտադրության տեխնիկաների ներմուծումը բերեց գնանկման՝ մինչև $1.1 միլիոն դոլլար մեկ, ոչ լիպոսոմալ դեղաձևի կիլոգրամի համար։ Իհարկե, ԴՔՌ-ն կարելի է արտարել նաև կիսաարհեստական ճանապարհով, դաունոռուբիցինից, բայց պրոցեսն ընդգրկում է բազմաթիվ էտապներ (այդ թվում էլեկտրոֆիլ բրոմացում), և բացի այդ էլ ելքն աղքատիկ է[30]։

Ազդեցության մեխանիզմ

խմբագրել
 
Դոքսոռուբիցինի երկու մոլեկուլների ԴՆԹի հետ փոխազդեցության դիագրամը[31]։

Դոքսոռուբիցինը փոխազդում է ԴՆԹ-ի հետ ինտերկալացիայի ճանապարհով և արգելակում է մակրոկոլեկուլների կենսասինթեզը[3][32][33]։ Այն արգելակում է տոպոիզոմերազա II-ի պրոգրեսիան. էնզիմ, որը ԴՆԹ տրանսկրիպցիայի ժամանակ գերպարուրված շղթաների մեջ եղած գերլարվածությունն է վերացնում[34]։ Դոքսոռուբիցինը կայունացնում է տոպոիզոմերազա II կոմպլեքսը՝ մինչև ԴՆԹ երկու շղթաների տրոհումը՝ կանխելով ԴՆԹ-ի կրկնապատկումը և կանգնեցնելով ռեպլիկացիան[3]։ Այն նաև խթանում է խինոնային տիպի ազատ ռադիկալների արտադրությունը, որը բերում է ցիտոտոքսիկության[10]։

Մոլեկուլի արոմատիկ քրոմոֆորային մասը ինտերկալացիայի է ենթարկվում ԴՆԹ-ի 2 նուկլեոտիդային զույգերի միջև, մինչդեռ վեց-անդամանի դաունոզամինացված շաքարը տեղակայվում է փոքր ակոսում և փոխազդում է ինտերկալացիայի հատվածին հարակից նուկլեոտիդային զույգերի կողմնային հատվածների հետ, ինչի մասին վկայում են որոշ կրիստալոիդ կառուցվածքներ[31][35]։

Ինտերկալացիայի ճանապարհով դոքսոռուբիցինը կարող է նաև բերել տրանսկրիկցիոն ակտիվ քրոմատինից հիստոնի անջատման[36][37]։ Որպես հետևանք ԴՆԹ վնասման նկատմամբ պատասխանը, էպիգենոմը և տրանսկրիպտոմը ապաարգելակվում են՝ դոքսոռուբիցինով ազդած բջիջներում[36] :

Պատմություն

խմբագրել

1950-ական թվականներին, իտալական հետազոտական ընկերությունը (Ֆարմիտալիա հետազոտական լաբորատորիաներ), կազմեց հակաքաղցկեղային միացությունների հարտնաբերման ծրագիրը՝ հողային միկրոբներից։ Հողի նմուշը ստացվել էր 13րդ դարի Կաստել դել Մոնտե ամրոցի շրջակայքից։ Streptomyces peucetius -ի նոր շտամից, որն արտադրում էր կարմիր պիգմենտ, անջատվեց հակաբիոտիկ՝ արդյունավետ ազդող մկների ուռուցքների վրա։ Քանզի, ֆրանսիական հետազոտողների խումբը նույնպես հայտնաբերել էր այդ միացությունը միևնույն ժամանակահատվածում, երկու թիմերը տվեցին միացությանը դաունոռուբիցին անվանումը` Դաունի- նախահռոմեական ցեղի անվանմամբ, որը զբաղեցնում էր Իտալիայի այն տարածքը, որտեղ հայտնաբերվել էր միացությունը, և ռուբի/ruby/rubis - ֆրանսերեն բառ, որը բնութագրում էր գունավորումը[38][39][40]։ Կլինիկական հետազոտությունները սկսվեցին 1960-ականներին և դեղը հաջողված էր սուր լեյկեմիայի և լիմֆոմայի բուժման համար։ Այնուամենայնիվ, 1967-ին հաստատվեց, որ դաունոռուբցինը հանգեցնում է մահացու սրտային վնասման[41]։

Ֆարմիտալիայի հետազոտողների խումբը շուտով հայտնաբերեց, որ միացության կառուցվածքային չնչին փոփոխությունը բերում է բիոլոգիական ակտիվության փոփոխման։ Ստրեպտոմիցեսի շտամը մուտացվեց, օգտագործելով N-նիտրոզո-N-մեթիլ ուրեթան, և նոր շտամը սկսեց արտադրել այլ, կարմիր երանգավորված հակաբիոտիկ։ Նրանք անվանեցին նյութը Ադրիամիցին, Ադրիատիկ ծովի պատվին, հետագայում անունը փոխվեց դոքսոռուբիցին, որպեսզի համապատասխաներ անվանակարգման կոնվենցիային[25]։ Դոքսոռուբիցինը ցուցաբերեց առավել արտահայտված հակաուռուցքային ակտիվություն մկների օրգանիզմում, հատկապես սոլիդ ուռուցքների դեպքում։ Այն, նաև ցուցաբերեց բարձր թերապևտիկ ինդեքս, բայց կարդիոտոքսիկությունը պահպանվել էր[42]։

Դոքսոռուբիցինը և դաունոռուբիցինը միասին կարելի է դիտարկել որպես անտրացիկլինների նախահայր։ Հաջորդող հետազոտությունները տվեցին անտրացիկլինների մեծաքանակ ներկայացուցիչներ, և հիմա առկա են առավել քան 2000 դոքսոռուբիցինի անալոգներ։ 1991-ից սկսած, դրանցից 553-ը գնահատվել են Քաղցկեղի Ազգային Ինստիտուտի սկրինինգային ծրագրի շրջանակում[38]։ 2016 թվականին GPX-150-ը ԱՄՆ ՍԴՀ կողմից գրանցվել է օրֆան դեղերի ցանկում[43](դեղորայք, որոնք ստեղծված են շատ հազվադեպ հանդիպող հիվանդությունների բուժման համար, և շահավետ չէ դրանց արտադրությունն առանց պետական միջնորդության)։

Արտադրություն

խմբագրել

Անվանումներ

խմբագրել

Հայտնի է քիմիական հիդրօքսիդաունոռուբիցին և հիդրօքսիդաունոմիցին անուններով։

Վաճառվում է տարբեր բրենդային անվանումներով, օրինակ ՝ Ադրիամիցին, Ռուբեքս[9]։

Թողարկում

խմբագրել

Դոքսոռուբիցինը լուսազգայուն է, ուստի տարրաները հաճախ պատված են լինում ալյումինով կամ շագանակագույն ստվարաթղթով՝ լույսի ազդեցությունից պաշտպանելու համար[9]։ Դոքսոռուբիցինը նաև ունի լիպոսոմային ներպատիճավորված տարբերակ՝ Դոքսիլը (պեգիլացված), Մայոսեթը (ոչ պեգիլացված) և Ցելիքսը։ Վերջիններս նույնպես օրգանիզմ են ներմուծվում ներերակային ներարկման ճանապարհով[9]։

Պակասուրդ

խմբագրել

Սկսած 2011 թվականից մինչև 2014 թվականի մարտ ամիսը, Դոքսիլի քանակը շատ սահմանափակ էր և չէր համապատասխանում պահանջարկին[44]։ 2011-ին, Դոքսիլի պակասուրդը կապված էր արտադրող ընկերությունների հետ։ Ջոնսոն & Ջոնսոն ընկերությունը, իր ֆիլիալ Ջենսսեն Պրոդաքթսի միջոցով ստանում էր Դոքսիլը իր պայմանագրային գործընկեր Բեն Վենյու Լաբորատորիաներ-ից՝ տեղակայված Բեդֆորդում, Օհայո նահանգ, այն գերմանական Boehringer Ingelheim GmbH ընկերության ենթամիավորն է[45]։ Խնդիրները սկսվեցին Բեն Վենյու ընկերությունից, երբ նրանք ժամանակավոր դադարեցրին արտադրությունը՝ որակի կարգավորման հետ կապված[46]։

2012 թվականի փետրվարին, Դոքսիլի պակասուրդը կարգավորելու համար, ԱՄՆ ՍԴՀ թուլյատրեց ժամանակավոր Լիպոդոքսի ներմուծումը, որը նույն բաղադրությունն ուներ ինչ և Դոքսիլը և արտադրվում էր հնդկական Սան դեղագործական ընկերության ֆիլիալի կողմից[47]։ Հետագայում ՍԴՀ հայտարարեց, որ կշարունակի Լիպոդոքսի ներկրումը, մինչև Սանը ամբողջությամբ բավարարի ջեներիկ Դոքսիլի պակասուրդը[48]։

ՍԴՀ հաստատեց առաջին ջեներիկ Դոքսիլն, արտադրված Սանի կողմից, 2013 թվականի փետրվարին։ Այն թողարկվում է 20 և 50 միլիգրամ ֆլակոններով[49]։

Հետազոտություններ

խմբագրել

Կոմբինացված թերապիայի փորձարկումերը մկների վրա, սիրոլիմուսի (ռապամիցին) և դոքսոռուբիցինի համակցմամբ, խոստումնալից են եղել ԱԿՏ-դրական լիմֆոմաների բուժման համար[50]։

Վերջին ժամանակներում, փորձակենդանիների հետազոտության ժամանակ միացվել է մկան մոնոկլոնալ հակամարմինները դոքսոռուբիցինի հետ և ստեղծվել իմունոկոնյուգատ՝ ունակ հեռացնելու մկան օրգանիզմից ՄԻԱՎ վիրուսը։ Ներկայիս հակառետրովիրուսային թերապիան դեռ թողնում է տիրոջ օրգանիզմում վիրուսի «փաթեթներ»։ Այս իմունոկոնյուգատի զուգակցումը հակառետրովիրուսային թերապիայի հետ պոտենցիալ ունի հակամարմին էքսպրեսող T-բջիջների վերջնական էռադիկացիայի[51]։

Հակամալարիային ակտիվություն

խմբագրել

Կան որոշ ապացույցներ դոքսոռուբիցինի և նմանատիպ միացությունների հակամալարիալ ակտիվության վերաբերյալ։ 2009 թվականին, միացություն կառուցվածքային միատիպ դոքսոռուբիցինին հայտնաբերվեց, որ արգելակում է պլազմեպսին II-ը՝ ֆերմենտ բնորոշ մալարիայի պլազմոդիումին[52]։ Հետագայում ԳլաքսոՍմիթՔլայն դեղագործական կազմակերպությունը հայտնաբերեց դոքսոռուբիցին նման ածանցյալների պարազիտի աճն արգելակելու հատկությունը[53]։

Ֆլյուրեսցենցիա

խմբագրել

Դոքսոռուբիցինը նաև հարտնի է որպես ֆլյուրեսցենտ։ Վերջինս օգտագործվում է դոքսոռուբիցինի կոնցենտրացիաները ստուգելու, և հնարավորություն է տալիս մոլեկուլն օգտագործելու՝ որպես թերանոստիկ միացություն։ Բայց այս հատկությունն ունի սահմանափակումներ, քանի որ դոքսոռուբիցինի ֆլյուրեսցենցիայի սպեկտրը կախված է մի շարք գոծոններից ՝ ներառող միջավայրի թթվայնությունը, լուծիչի դիէլեկտրիկ թափանցելիությունը և այլն։ Դոքսոռուբիցինի ֆլյուրեսցենցիան մարում է ԴՆԹ-ի հետ միացման, իսկ պահպանվում է միցելներով ներպատիճավորմամբ։ Նաև հայտնի է, որ բարձր կոնցենտրացիաների դեպքում ֆլյուրեսցենցիան ինքնասահմանափակվում է և մարում։ Հակառակ պատկերն է հիստոնների հետ միացման դեպքում՝ ֆլյուրեսցենցիան աճում է[54][55]։

Ծանոթագրություններ

խմբագրել
  1. ↑ 1,0 1,1 doxorubicin
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 «Doxorubicin Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ հոկտեմբերի 11-ին. Վերցված է 2017 թ․ հունվարի 12-ին.
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Tacar, O; Sriamornsak, P; Dass, CR (February 2013). «Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems». The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 65 (2): 157–70. doi:10.1111/j.2042-7158.2012.01567.x. PMID 23278683.
  4. ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ↑ «Doxorubicin HCL». International Drug Price Indicator Guide. Արխիվացված է օրիգինալից 2018-10-09-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  6. ↑ «Doxorubicin: British National Formulary». BNF. Արխիվացված է օրիգինալից 2012 թ․ օգոստոսի 30-ին. Վերցված է 2017 թ․ մարտի 6-ին.
  7. ↑ 7,0 7,1 British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 583. ISBN 9780857111562.
  8. ↑ Ravina, Enrique (2011). The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 291. ISBN 9783527326693. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 18-ին.
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 Brayfield A, ed. (2013 թ․ դեկտեմբերի 19). «Doxorubicin». Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Արխիվացված օրիգինալից 2021 թ․ օգոստոսի 28-ին. Վերցված է 2014 թ․ ապրիլի 15-ին.
  10. ↑ 10,0 10,1 Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  11. ↑ 11,0 11,1 "DOXIL Product Information Արխիվացված Սեպտեմբեր 21, 2007 Wayback Machine", Ortho Biotech Products, L.P. Արխիվացված 2007-09-21 Wayback Machine. Retrieved on April 19, 2007.
  12. ↑ «Doxorubicin liposomal». Chemocare. Cleveland Clinic. Արխիվացված օրիգինալից 2010 թ․ հունվարի 2-ին. Վերցված է 2009 թ․ նոյեմբերի 27-ին.
  13. ↑ 13,0 13,1 «Liposomal doxorubicin (Caelyx, Myocet)». Macmillan Cancer Support. 2009 թ․ ապրիլի 1. Արխիվացված օրիգինալից 2009 թ․ նոյեմբերի 29-ին. Վերցված է 2009 թ․ նոյեմբերի 27-ին.
  14. ↑ 14,0 14,1 Chaterjee, Kanu; Jianqing Zhang; Norman Honbo; Joel S. Karliner (January 2010). «Doxorubicin Cardiomyopathy». Cardiology. 115 (2): 155–162. doi:10.1159/000265166. PMC 2848530. PMID 20016174.
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 Kanu Chatterjee; Jianqing Zhang; Norman Honbo; Joel S. Karliner (2010). «Doxorubicin Cardiomyopathy». Cardiology. 115 (2): 155–162. doi:10.1159/000265166. PMC 2848530. PMID 20016174.
  16. ↑ «Dexrazoxane Hydrochloride Monograph for Professionals - Drugs.com». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Վերցված է 2018 թ․ օգոստոսի 1-ին.
  17. ↑ Kaczmarek A, Brinkman BM, Heyndrickx L, Vandenabeele P, Krysko DV J (2012). «Severity of doxorubicin-induced small intestinal mucositis is regulated by the TLR-2 and TLR-9 pathways». J. Pathol. 226 (4): 598–608. doi:10.1002/path.3009. PMID 21960132.(չաշխատող հղում)
  18. ↑ Bloch, Richard; Bloch, Annette. «25 Most Asked Questions». Fighting Cancer. R. A. Bloch Cancer Foundation. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ հունիսի 26-ին. Վերցված է 2007 թ․ հունիսի 28-ին.
  19. ↑ «Outpatient Oncology Drug Series: Doxorubicin is the Infamous Red Devil».
  20. ↑ Groopman, Jerome E. (2007). How Doctors Think. Boston: Houghton Mifflin. էջ 49. ISBN 978-0-618-61003-7.
  21. ↑ Yeo W, Lam KC, Zee B, և այլք: (November 2004). «Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy». Ann Oncol. 15 (11): 1661–6. doi:10.1093/annonc/mdh430. PMID 15520068.
  22. ↑ Dillon R, Hirschfield GM, Allison ME, Rege KP (2008). «Fatal reactivation of hepatitis B after chemotherapy for lymphoma». BMJ. 337: a423. doi:10.1136/bmj.39490.680498.BE. PMID 18595895.
  23. ↑ «Image Challenge | NEJM». Արխիվացված օրիգինալից 2013 թ․ մարտի 16-ին. Վերցված է 2011 թ․ սեպտեմբերի 1-ին.
  24. ↑ 24,0 24,1 Lomovskaya N, Otten SL, Doi-Katayama Y, և այլք: (1999). «Doxorubicin overproduction in Streptomyces peucetius: cloning and characterization of the dnrU ketoreductase and dnrV genes and the doxA cytochrome P-450 hydroxylase gene». J. Bacteriol. 181 (1): 305–18. doi:10.1128/JB.181.1.305-318.1999. PMC 103563. PMID 9864344.
  25. ↑ 25,0 25,1 Arcamone F, Cassinelli G, Fantini G, և այլք: (1969). «Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius var. caesius». Biotechnol Bioeng. 11 (6): 1101–10. doi:10.1002/bit.260110607. PMID 5365804.
  26. ↑ Grimm A, Madduri K, Ali A, Hutchinson CR (1994). «Characterization of the Streptomyces peucetius ATCC 29050 genes encoding doxorubicin polyketide synthase». Gene. 151 (1–2): 1–10. doi:10.1016/0378-1119(94)90625-4. PMID 7828855.
  27. ↑ Dickens ML, Strohl WR (1996). «Isolation and characterization of a gene from Streptomyces sp. strain C5 that confers the ability to convert daunomycin to doxorubicin on Streptomyces lividans TK24». J. Bacteriol. 178 (11): 3389–95. doi:10.1128/jb.178.11.3389-3395.1996. PMC 178102. PMID 8655530.
  28. ↑ Walczak RJ, Dickens ML, Priestley ND, Strohl WR (1999). «Purification, properties, and characterization of recombinant Streptomyces sp. strain C5 DoxA, a cytochrome P-450 catalyzing multiple steps in doxorubicin biosynthesis». J. Bacteriol. 181 (1): 298–304. doi:10.1128/JB.181.1.298-304.1999. PMC 103562. PMID 9864343.
  29. ↑ Hutchinson CR, Colombo AL (1999). «Genetic engineering of doxorubicin production in Streptomyces peucetius: a review». J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 23 (1): 647–52. doi:10.1038/sj.jim.2900673. PMID 10455495.
  30. ↑ Lown JW (1993). «Anthracycline and anthraquinone anticancer agents: current status and recent developments». Pharmacol. Ther. 60 (2): 185–214. doi:10.1016/0163-7258(93)90006-Y. PMID 8022857.
  31. ↑ 31,0 31,1 Frederick CA, Williams LD, Ughetto G, և այլք: (March 1990). «Structural comparison of anticancer drug-DNA complexes: adriamycin and daunomycin». Biochemistry. 29 (10): 2538–49. doi:10.1021/bi00462a016. PMID 2334681. Crystal structure is available for download as a PDB Արխիվացված 2008-01-14 Wayback Machine file.
  32. ↑ Fornari FA, Randolph JK, Yalowich JC, Ritke MK, Gewirtz DA (April 1994). «Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells». Mol Pharmacol. 45 (4): 649–56. PMID 8183243.
  33. ↑ Momparler RL, Karon M, Siegel SE, Avila F (August 1976). «Effect of adriamycin on DNA, RNA, and protein synthesis in cell-free systems and intact cells». Cancer Res. 36 (8): 2891–5. PMID 1277199. Արխիվացված օրիգինալից 2009 թ․ փետրվարի 5-ին.
  34. ↑ Pommier, Y; Leo, E; Zhang, H; Marchand, C (May 2010). «DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs». Chemistry & Biology. 17 (5): 421–33. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMID 20534341.
  35. ↑ Pigram WJ, Fuller W, Hamilton LD (January 1972). «Stereochemistry of intercalation: interaction of daunomycin with DNA». Nature New Biology. 235 (53): 17–9. doi:10.1038/newbio235017a0. PMID 4502404.
  36. ↑ 36,0 36,1 Pang B, Qiao X, Janssen L, Velds A, Groothuis T, Kerkhoven R, Nieuwland M, Ovaa H, Rottenberg S, van Tellingen O, Janssen J, Huijgens P, Zwart W, Neefjes J (2013). «Drug-induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin». Nature Communications. 4 (5): 1908. Bibcode:2013NatCo...4.1908P. doi:10.1038/ncomms2921. PMC 3674280. PMID 23715267.
  37. ↑ Pang B, de Jong J, Qiao X, Wessels LF, Neefjes J (2015). «Chemical profiling of the genome with anti-cancer drugs defines target specificities». Nature Chemical Biology. 11 (7): 472–80. doi:10.1038/nchembio.1811. PMID 25961671.
  38. ↑ 38,0 38,1 Weiss RB (December 1992). «The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?». Seminars in Oncology. 19 (6): 670–86. PMID 1462166.
  39. ↑ Baruffa G (1966). «Clinical trials in Plasmodium falciparum malaria with a long-acting sulphonamide». Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 60 (2): 222–4. doi:10.1016/0035-9203(66)90030-7. PMID 5332105.
  40. ↑ Per prior citation, the first publication: Camerino B, Palamidessi G (1960) Derivati della parazina II. Sulfonamdopir (in Italian). Gazz Chim Ital 90:1802–1815
  41. ↑ Tan C, Tasaka H, Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA (March 1967). «Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia». Cancer. 20 (3): 333–53. doi:10.1002/1097-0142(1967)20:3<333::AID-CNCR2820200302>3.0.CO;2-K. PMID 4290058.
  42. ↑ Di Marco A, Gaetani M, Scarpinato B (February 1969). «Adriamycin (NSC-123,127): a new antibiotic with antitumor activity». Cancer Chemother Rep. 53 (1): 33–7. PMID 5772652.
  43. ↑ Investigational Sarcoma Drug GPX-150 Gets Orphan Drug Designation. 2016 Արխիվացված 2016-01-24 Wayback Machine
  44. ↑ «Drug Shortages, doxorubicin». US Food and Drug Administration. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 16-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 22-ին.
  45. ↑ Peter Loftus (2011 թ․ հուլիսի 21). «J&J is Short of Cancer Drug Doxil». Wall Street Journal. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 9-ին.
  46. ↑ «Ben Venue Laboratories – Voluntary Shutdown». US Food and Drug Administration. 2011 թ․ նոյեմբերի 30. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 20-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 22-ին.
  47. ↑ Harris, Gardiner (2012 թ․ փետրվարի 21). «Shipments From Abroad to Help Ease Shortage of Two Cancer Drugs». New York Times. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ մարտի 11-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 22-ին.
  48. ↑ Yukhananov, Anna (2012 թ․ փետրվարի 21). «FDA acts to stem shortages of two cancer drugs». Reuters. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 27-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 22-ին.
  49. ↑ «FDA NEWS RELEASE». US Food and Drug Administration. 2013 թ․ փետրվարի 4. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 28-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 22-ին.
  50. ↑ Wendel H, De Stanchina E, Fridman J, Malina A, Ray S, Kogan S, Cordon-Cardo C, Pelletier J, Lowe S (2004). «Survival signalling by Akt and eIF4E in oncogenesis and cancer therapy». Nature. 428 (6980): 332–7. Bibcode:2004Natur.428..332W. doi:10.1038/nature02369. PMID 15029198.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  51. ↑ Johansson S, Goldenberg D, Griffiths G, Wahren B, Hinkula J (2006). «Elimination of HIV-1 infection by treatment with a doxorubicin-conjugated anti-envelope antibody». AIDS. 20 (15): 1911–1915. doi:10.1097/01.aids.0000247111.58961.60. PMID 16988511.
  52. ↑ Friedman R, Caflisch A (2009). «Discovery of Plasmepsin Inhibitors by Fragment-Based Docking and Consensus Scoring». ChemMedChem. 4 (8): 1317–26. doi:10.1002/cmdc.200900078. PMID 19472268. Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ հունվարի 5-ին.
  53. ↑ Gamo F-J; և այլք: (2010). «Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification». Nature. 465 (7296): 305–310. Bibcode:2010Natur.465..305G. doi:10.1038/nature09107. PMID 20485427.
  54. ↑ Karukstis K, Thompson E, Whiles J, Rosenfeld R (1998). «Deciphering the fluorescence signature of daunomycin and doxorubicin». Biophysical Chemistry. 73 (3): 249–263. doi:10.1016/s0301-4622(98)00150-1. PMID 9700924.
  55. ↑ Mohan P, Rapoport N (2010). «Doxorubicin as a Molecular Nanotheranostic Agent: Effect of Doxorubicin Encapsulation in Micelles or Nanoemulsions on the Ultrasound-Mediated Intracellular Delivery and Nuclear Trafficking». Molecular Pharmaceutics. 7 (6): 1959–1973. doi:10.1021/mp100269f. PMC 2997862. PMID 20957997.

Արտաքին հղումներ

խմբագրել
  • «Doxorubicin». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
 Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Դոքսոռուբիցին» հոդվածին։
Ստացված է «https://hy.wiki.x.io/w/index.php?title=Դոքսոռուբիցին&oldid=10086950» էջից